20. mai 2009

Tähelepanu! Artikkel on enam kui 5 aastat vana ning kuulub väljaande digitaalsesse arhiivi. Väljaanne ei uuenda ega kaasajasta arhiveeritud sisu, mistõttu võib olla vajalik kaasaegsete allikatega tutvumine.

<P class=apfirst>ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) juhised ja seisu shy;kohad soovi shy;tavad pärast sten shy;ti shy;mist trombotsüütide agregatsiooni pärssivat kaksik shy;ravi (atse shy;tüül shy;salitsüülhape (ASH) koos tienopüridiiniga, nagu klopidogreel).<P class=ap><br />Hiljuti avaldatud ACCF/ACG/AHA (American College of Cardiology Foundation/American College of Gastroenterology/AHA) konsensusdokument (1) soovitab enamikule MI järel ASH-ravi saavatele patsientidele, kellest paljud saavad ka klopidogreeli, samaaegset ravi PPI-ga. PPI lisamisel ASH-ravile väheneb seedetrakti verejooksu risk.<P class=ap>Hiljuti avaldatud epidemioloogilistes uuringutes on viidatud sellele, et PPI-d võivad vähendada klopidogreeli antiagregatiivset toimet. <br /><P class=ap>Pezella kaastöötajatega (2) analüüsis kliiniliste ja ravimi shy;kasutuse andmebaaside põhjal MI esinemissagedust klopidogreel-ravi saavatel patsientidel sõltuvalt kaasuvast PPI-ravist või selle puudumisest. Pärast uuritavate rühmade kohandamist kaasuvate haiguste suhtes leidsid nad, et MI esinemissagedus erines olulisel määral kontrollgrupis ja aktiivset PPI-ravi saavas grupis. Ka Aubert kaastöötajatega (3) analüüsis ravimi shy;kasutuse andmebaasidele tuginedes PPI-de võimalikku mõju klopidogreeli efektiivsusele koronaararteri stenti restenoosi ärahoidmisel. Nad leidsid, et mõlemat ravimit saavatel patsientidel esines aasta jooksul oluliselt enam olulisi kardiovaskulaarseid sündmusi kui klopidogreeli monoravi saanud patsientidel. <br /><P class=ap>On oluline märkida, et kõikides eelpool mainitud uuringutes käsitleti PPI-sid klassina ja eri toimeainete mõju eraldi ei uuritud. <P class=ap>Kas PPI-de koostoime klopidogreeliga on klassiomane?<br /><P class=ap>Seda teemat käsitles äsja shy;avaldatud uuringus Juurlink kaastöötajatega (4). Nende eesmärk oli välja selgitada, kas klopidogreeli ja PPI sama shy;aegne kasutamine avaldab ebasoodsat mõju vanemaealistele patsientidele pärast MI-järgset haiglaravi. Uuringu ajendiks oli hüpotees PPI-de inhibeerivast toimest klopidogreeli bioaktivatsioonis olulist rolli omava tsütokroom P450 isoensüümi 2C19 aktiivsusesse. On teada, et mõned PPI-d võivad inhibeerida CYP2C19, vähendades seeläbi klopidogreeli aktivatsiooni ja potentsiaalselt suurendades ebasoodsate kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekke riski.<br /><P class=ap>Tegemist oli populatsioonipõhise, kohordisisese, juhtumi-kontrollitud uuringuga. Andmed pärinesid ravimite ohutus- ja koostoimetealases uurimistöös rutiinselt kasutatavatest andmebaasidest. Analüüs hõlmas 13 636 66aastast ja vanemat patsienti, kes olid hospitaliseeritud ägeda MI tõttu, kes kirjutati haiglast välja ajavahemikul 01.04.2002 kuni 31.12.2007 ja kes 3 päeva jooksul alustasid ravi klopidogreeliga.<br /><P class=ap>Analüüsi tulemused näitasid statistiliselt olulist seost korduva MI tõttu hospitaliseerimise ja PPI kasutamise vahel (kohandatud riskisuhe 1,27, 95% CI 1,03-1,57). Erinevate PPI-de kihitatud analüüs näitas, et klopidogreeli saavatel patsientidel puudus seos korduva MI esinemise ja pantoprasooli sama shy;aegse kasutamise vahel (kohandatud riskisuhe 1,02, 95% CI 0,70-1,47). See tulemus on kooskõlas faktiga, et pantoprasool ei inhibeeri olulisel määral CYP2C19. Võrreldes PPI mittekasutamisega, suurendasid teised PPI-d (omeprasool, lansoprasool ja rabeprasool), vaadelduna ühe grupina, korduva MI tekke riski 40% võrra 90 päeva jooksul pärast esmast MI-järgset haiglaravi (kohandatud riskisuhe 1,40, 95% CI1,10-1,77). Analüüsitud PPI-de seas ei olnud esomeprasooli.<br /><P class=ap>Artikli autorid järeldavad, et “klopidogreel-ravi saavatel patsientidel võiks pantoprasool olla valik-PPI.” Samuti arvavad nad, et “PPI-de juhuslik kasutamine võib põhjustada tuhandeid korduvaid MI juhte aastas, mida võiks ära hoida valikuliselt pantoprasooli kasutamisega patsientidel, kes saavad ravi klopidogreeliga ja kes vajavad samaaegset PPI-ravi.”<br /><P class=ap>Eelpool toodud uuringutulemuste võimaliku selgitusena on pakutud koostoime esinemist osa PPI-de ja klopidogreeli vahel toimes CYP2C19-le. Seda hüpoteesi on toetanud mitmed sõltumatud uuringud, mis on näidanud, et CYP2C19 funktsiooni kadu põhjustav polümorfism inhibeerib klopidogreeli ensümaatilist aktivatsiooni antitrombotsütaarse toimega metaboliidiks (6,7,8).<br /><P class=ap>Oletust, et ka tsütokroom P450 süsteemi, eriti CYP2C19 farmakoloogiline inhibeerimine võib aeglustada klopidogreeli metaboolset aktivatsiooni ja suurendada kardiovaskulaarsete sündmuste esinemis shy;sagedust, on kinnitust leidnud Gilardi ja kaastöötajate tehtud topelt-pimedas, platseebo-kontrollitud uuringus 124 patsiendil, mille tulemusena leiti, et omeprasool, mis teadaolevalt inhibeerib CYP2C19, vähendas oluliselt klopidogreeli toimet (9). Ka Small kaastöötajatega leidis, et samaaegne ravi lansoprasooliga vähendas klopidogreeli farmakodünaamilisi omadusi (10).<br /><P class=ap>Selles kontekstis on mõistetav, miks pantoprasooli, mis ei inhibeeri olulisel määral CYP2C19, ja klopidogreeli vahel ei ilmnenud koostoimet (4,11). Siller-Matula kaastöötajatega uuris spetsiaalselt pantoprasooli ja leidis, et: “pantoprasooli kasutamine ei ole seotud ravi shy;vastuse halvenemisega klopidogreelile.” Sama leidsid nad esomeprasooli kohta, mille põhjal nad järeldasid: “omeprasooli ja klopidogreeli vahel leitud koostoime ei ole ilmselt klassiomane”.<br /><P class=ap>Kokkuvõtteks võib märkida, et ehkki klopidogreeli ja PPI-de koosmanustamise uurimiseks ei ole seni tehtud ühtegi kontrollitud kliinilist uuringut, näitab Juurlink ja kaasautorite (4) retrospektiivne analüüs pantoprasooli suuremat ohutust, võrreldes teiste analüüsitud PPI-dega (omeprasool, lansoprasool ja rabeprasool) klopidogreel-ravi saavatel patsientidel, mille põhjuseks on ilmselt toime puudumine CYP2C19-le.<P class=ap>Kirjandus<br />(1) Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118:1894-909.<br />(2) Pezella E, Day D, Pulliadath I. Initial Asserssment of Clinical Impact of a Drug Interaction Between Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2008;52:1038-1019.<br />(3) Aubert RE; Epstein RS; Teagarden JR et al. Abstract 3998: Proton Pump Inhibitors Effect on Clopidogrel Effectiveness: The Clopidogrel Medco Outcomes Study. Circulation 2008;118:S_815.<br />(4) Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, Szmitko PE, Auatin PC, Tu JV, Henry DA, Kopp A, Mamdani M. A population-based study of the drug interaction between prooton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180(7):713-8.<br />(5) Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and Proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301(9):937-44.<br />(6) Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood 2006;108(7):2244-7.<br />(7) Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009;360(4):363-75.<br />(8) Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450 polymorphism and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360(4):354-62.<br />(9) Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. Am Coll Cardiol 2008;51(3):256-60.<br />(10) Small DS, Farid NA, PAyne CD, et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugel and clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008;48(4):475-84.<br />(11) Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet ition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157(1):148.e1-5.