2013. esimesel poolaastal kasutas Eestis samaaegselt AKEI ja ARBi ligi 6 500 patsienti. Nelja aastaga on kombinatsiooni saavate isikute hulk vähenenud poole võrra, aastane vähenemise määr on keskmiselt 18%, selgub ravimiameti uuringust.

Tulenevalt soovitusest mitte kasutada reniin-angiotensiini süsteemi kahekordset blokaadi, uuris ravimiamet haigekassa retseptikeskuse andmeid kasutades erinevatesse rühmadesse kuuluvate reniin-angiotensiini süsteemi toimivate ravimite samaaegset kasutamist.

Reniin-angiotensiini süsteem (RAS) on organismi vee- ja elektrolüütide tasakaalu ning selle kaudu vererõhku reguleeriv süsteem, mis on südame-veresoonkonna haiguste ravi üks olulisemaid sihtmärke. RASi toimivad ained kuuluvad kolme peamisesse rühma: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKEId), angiotensiini retseptorite blokaatorid (ARBid) ja reniini inhibiitorid. Praeguste teadmiste järgi ei ole RASi kahekordne blokeerimine, kasutades samaaegselt erinevaid RASi mõjutavaid aineid, soovitatav liigse hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerupuudulikkuse suurema tekkeriski tõttu.

Hulgimüügistatistikale tuginedes kasutas 2016. a RASi toimivaid ravimeid igapäevaselt Eestis hinnanguliselt 250 000 patsienti, seega on tegemist enimkasutatava ravimrühmaga Eestis. AKEIde monopreparaate kasutas veidi enam kui 100 000 inimest, AKEIde kombinatsioone diureetikumi ja/või kaltsiumikanali blokaatoriga 50 000, ARBide monopreparaate 50 000 ja nende kombinatsioonpreparaate diureetikumi ja/või kaltsiumikanali blokaatoriga umbes 40 000 patsienti. Reniini inhibiitoreid (remikireen, aliskireen) ei ole Eestis kasutatud.

Idee RASi kahekordse blokaadi efektiivsusest pärineb 1990ndate uurimismudelist¹, kus püstitati hüpotees, et AKEI ja ARBi sünergistlik koostoime annab tõhusama RASi blokaadi ning selle kaudu tõhusama vererõhu languse. Sellele järgnesid mitmed uuringud², kus näiliselt kasulike muutuste tõttu surrogaattulemusnäitajates, nagu vererõhu langus ja proteinuuria vähenemine, omistati RAS kahekordsele blokaadile nefroprotektiivne toime³.

Mitme hilisema ulatusliku uuringu ja meta-analüüsi⁴ tulemused näitasid vastupidist ja viitasid RASi kahekordse blokaadi ebasoodsale kasu-riski suhtele: kõrvaltoimete (hüpotensioon, hüperkaleemia, neerupuudulikkus) risk oli märkimisväärselt suurem, samas ei täheldatud kasu olulistes tulemusnäitajates (suremus, kardiovaskulaarne suremus, hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu) võrreldes monoteraapiaga.

Euroopa Ravimiameti riskihindamise komitee (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) jõudis 2014. aastal järeldusele, et kogutud tõendid on piisavad tõestamaks, et AKEIde, ARBide või aliskireeni kombinatsioonravi on monoraviga võrreldes kõrgema kõrvaltoimete riskiga ja seejuures puudub üldpopulatsioonis märkimisväärne kasu. 2014. aasta maikuus jõudis Euroopa Ravimiameti inimravimite komitee (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) seisukohale, et erinevatesse rühmadesse kuuluvate RASi toimivate ainete kombineerimist tuleb piirata. Ravimiamet saatis selle teabe e-kirja teel arstide erialaseltsidele ning avaldas uudisena ka veebilehel.

Uuringu eesmärk oli hinnata, kui suur hulk Eesti patsiente saab kombinatsioonravi AKEI ja ARBiga ning kas ja kuidas selliste patsientide hulk on ajas muutnud.

Selleks tegi ravimiamet päringu haigekassa retseptikeskusest poolaastate kaupa aastatel 2013 – 2016 RASi toimivate ainete (ATC rühm C09) kombinatsiooni saanud isikute kohta. Kombinatsioonravil olevaks defineerisime isiku, kui ta oli poolaasta jooksul välja ostnud vähemalt kaks retsepti ehk eeldatavalt nelja kuu ravi, vähemalt kahest erinevast RAS ravimite ravimirühmast – AKEI (ATC rühmad C09A - monopreparaadid, C09B - kombinatsioonpreparaadid) ja ARBi (ATC rühmad C09C - monopreparaadid, C09D - kombinatsioonpreparaadid).

2013. esimesel poolaastal kasutas samaaegselt AKEI ja ARBi ligi 6 500 patsienti. Kõige sagedamini kasutati AKEI kombinatsioonpreparaati koos ARBi monopreparaadiga. Nelja aastaga on kombinatsiooni saavate isikute hulk vähenenud poole võrra, aastane vähenemise määr on keskmiselt 18%. Langustrendi näeme kõikide rühmade omavahelisel kombineerimisel. Kõige enam on vähenenud AKEI ja ARBi monopreparaatide kooskasutamine (60%). Tagasihoidlikum on langus AKEI ja ARBi kombinatsioonpreparaatide (C09B+C09D) kooskasutamisel, mis võib olla tingitud nende rühmade preparaatide suurenevast üldisest kasutamisest.

Kaks kolmandikku (63%) kombinatsiooni saanutest olid 65-aastased ja vanemad. Aastate lõikes on langus kõige väiksem 85-aastaste ja vanemate seas. On näidatud, et kõrvaltoimete, eelkõige hüperkaleemia, tekkerisk on kombinatsioonravi kasutamisel suurem 75-aastaste ja vanemate seas võrreldes noorematega^5,6. Kaasuvate haiguste ja teiste kasutatavate ravimite mõjul võivad need reaktsioonid tugevneda ja tekkida eluohtlikud seisundid.

Kuna RAS ravimite kasutajate hulk Eestis on väga suur, siis ei olnud võimalik jälgida iga patsiendi ravimkasutamise mustrit, mistõttu on võimalik, et osad patsiendid, kelle lugesime AKE ja ARB kombinatsioonravi saanuks, tegelikult vahetasid ravi ühelt teisele ning seetõttu ostsid mõlema rühma preparaate. Samas, arvestades kasutajate arvu stabiilset langustrendi poolaastate lõikes, ei tundu nende hulk märkimisväärne olevat.

Arvestades RASi toimivate ravimite järjest laialdasemat kasutamist, on kombinatsioonravi saavate patsientide hulk väike – 1% ning patsientide hulk on viimase paari aasta jooksul oluliselt vähenenud. Siiski on oluline meenutada:

– kui patsiendil on vaja saavutada vererõhu täiendavat langust, on soovitatav kombineerida RASi mõjutavaid ravimeid teistesse rühmadesse kuuluvate ravimitega: kaltsiumikanalite blokaatorid, beeta-adrenoblokaatorid ning tiasiid- ja tiasiidisarnased diureetikumid;

– eriti oluline on AKEI ja ARBi samaaegsest kasutamisest loobuda 75-aastastel ja vanematel patsientidel, kuna neil on hüperkaleemia ja teiste kõrvaltoimete tekkerisk suurem.

Viited:

1. Menard J, Campbell DJ, Azizi M, Gonzales MF. Synergistic effects of ACE inhibition and Ang II antagonism on blood pressure, cardiac weight, and renin in spontaneously hypertensive rats. Circulation 1997;96:3072-8.

2. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:117-24.

3. Messerli FH, Staessen JA, Zannad F. Of fads, fashion, surrogate endpoints and dual RAS blockade. Eur Heart J 2010;31:2205-8.

4. Makani H, Bangalore S, Desouza K, Shah A and Messerli F. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: metaanalysis of randomised trials. BMJ 2013;346:f360.

5. McMurray Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin converting enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767–71.

6. McAlister FA, Zhang J, Tonelli M, Klarenbach S, Manns BJ, Hemmelgarn BR The safety of combining angiotensin-converting-enzyme inhibitors with angiotensin-receptor blockers in elderly patients: a population-based longitudinal analysis. CMAJ 2011;183(6):655-62.