Kuula artiklit

Autor: Kristel Liis Põdder • 23. november 2020

Kuula artiklit

Inimese papilloomiviirus (HPV) põhjustab igal aastal ligi 690 000 uut vähijuhtumit üle kogu maailma, neist 560 000 emakaelavähki. Aastal 2018 suri maailmas emakakaelavähi tõttu 311 000 naist. Lisaks põhjustab HPV ka häbeme-, tupe-, päraku-, peenise- ja suu-neelupiirkonna vähke. Protsentuaalselt on 4.5% kõikidest maailma vähkidest põhjustatud HPV poolt, naiste vähkidest moodustavad HPV poolt põhjustatud vormid 8.6%. Eestis diagnoositakse igal aastal keskmiselt 180 emakakaelavähi esmasjuhtu, haigusesse sureb ligikaudu 65 naist. Seega hoiaksime HPV-nakkuste ennetamisega ära suurel hulgal surmajuhtumeid ning haigestumisest põhjustatud kannatusi ja kulutusi.^{1, 2}

HPV vaktsiin on efektiivne

Oktoobris 2020 avaldati meditsiiniväljaandes The New England Journal of Medicine väga oluline ja kauaoodatud Rootsi uuring, mis näitas, et neljavalentne HPV vaktsiin pakub efektiivset kaitset emakakaelavähi vastu. Varasemate uuringute alusel oli teada, et HPV vaktsiin kaitseb viirusega nakatumise ning premaliigsete ehk vähieelsete seisundite eest. Kuna HPV on emakakaelavähi otsene põhjus, võisime eeldada, et vaktsiin kaitseb ka emakakaelavähi vastu. Kuid kuna vähi väljakujunemine on pikaaegsem protsess ning HPV vaktsiini hakati kasutama alles 2006. aastal, polnud meil veel üsna hiljuti kivisse raiutud tõendeid ette näidata.

Uuringust lähemalt: aastatel 2006–2017 jälgiti Rootsis 1 672 983 tüdrukut ja naist vanuses 10–30 aastat. Mõõdeti kumulatiivset haigestumist ehk siis uuriti, kui paljud naised olid 30. eluaastaks haigestunud emakakaelavähki. Võrreldi kolme erinevat gruppi: vaktsineerimata naiste hulgas oli 94 emakakaelavähi juhtumit iga 100 000 naise kohta; 17–30-aastastena vaktsineeritute hulgas oli 54 juhtumit iga 100 000 naise kohta; enne 17. eluaastat vaktsineeritute hulgas kõigest 4 juhtumit iga 100 000 naise kohta (seda küll 28. eluaastaks).

Tulemused olid statistiliselt olulised ning nende põhjal saab teha kaks tähtsat järeldust. Esiteks – HPV vaktsiin kaitseb emakakaelavähi eest. Teiseks – mida varem vaktsineerimisega alustada, seda suuremat kaitset vaktsiin pakub. Kuna HPV levib seksuaalsel teel, on äärmiselt oluline vaktsineerida enne seksuaalelu algust (enamikes riikides vaktsineeritakse lapsi 12–13-aastaselt). Kui vaktsineerida hiljem, on tõenäoline, et ollakse juba mõne HPV tüvega nakatunud – ja sellisel juhul selle konkreetse tüve puhul vaktsiinist enam kasu pole.³

Lisaks emakakaelavähi ennetamisele on vaktsiinist ka muud kasu. Mais 2020 avaldati meditsiiniväljaandes BMC Public Health suur meta-analüüs, kus leiti, et neljavalentne HPV vaktsiin kaitseb väga tõhusalt teravate kondüloomide ehk genitaaltüügaste vastu. Kokku kaasati meta-analüüsi 8 randomiseeritud kontrollitud uuringut ning 8 epidemioloogilist uuringut, mis omakorda olid kokku uurinud üle 13 miljoni indiviidi – ehk siis järeldused tehti väga suure inimgrupi pealt. Randomiseeritud kontrollitud uuringud, mis võrdlesid genitaaltüügaste esinemist vaktsineeritute ja mittevaktsineeritute vahel, leidsid, et HPV vaktsiin vähendab platseeboga võrreldes genitaaltüügaste riski koguni 97%.

Epidemioloogilised uuringud, mis hindasid genitaaltüügaste esinemist populatsiooni tasemel, leidsid, et vaktsineerimisjärgses perioodis vähenes genitaaltüügaste esinemine noorte naiste hulgas 64%. Märkimisväärselt leiti, et genitaaltüügaste esinemine vähenes 31% ka noorte meeste seas – vaatamata sellele, et noored mehed polnud vaktsineeritud. Ehk siis saame järeldada, et naiste vaktsineerimine kaitses ka mehi – kujunes välja mõningane karjaimmuunsus. Kuna naised nakatusid tänu vaktsineerimisele HPV tüvedega vähem, nakatasid nemad omakorda vähem ka mehi.⁴

HPV vaktsiin on ohutu

HPV vaktsiini ohutust ja võimalikke kõrvaltoimeid on nüüdseks uuritud kümnetel miljonitel inimestel ja kümnete miljonite vaktsiinidooside järel. Toon välja mõned uuemad ja olulisemad uuringud.

2019. aastal ilmus meditsiiniväljaandes Pediatrics uuring, kus uuriti järgmiste diagnooside seotust 9-valentse HPV vaktsiiniga: anafülaksia, apenditsiit, Guillain-Barre sündroom, pankreatiit, krambid, ajuinfarkt, venoosne trombemboolia, sünkoop e. minestus ja süstekoha reaktsioonid. Andmed saadi USA VSD (Vaccine Safety Datalink) andmebaasist, mis loodi 1990. aastal just selleks, et monitoorida vaktsiinide ohutust ning uurida võimalikke haruldasi ja tõsiseid vaktsiinide kõrvaltoimeid. Antud uuringus manustati 105-nädalase jälgimisperioodi ajal kokku 838 991 doosi 9-valentset HPV vaktsiini.

Jälgimisperioodi jooksul tuvastati statistilised signaalid selle kohta, et HPV vaktsiin on seotud süstekoha reaktsioonide, mittespetsiifiliste reaktsioonide ning minestamisega. See oli aga oodatav tulemus, sest süstekoha punetus ja valulikkus on kõikide vaktsiinide puhul juba teadaolev kõrvaltoime, samuti on teada, et süstaldega seotud protseduuridel kipuvadki inimesed minestama (mitte ainult vaktsineerimisel, aga ka nt vereproovi võtmisel ning veenikanüüli paigaldamisel). Teiste uuritud diagnooside puhul tõeliseid statistilisi signaale ei tuvastatud.⁵

Samal aastal ilmus Pediatrics'is veel teinegi huvitav uuring. Seekord uuriti põhjalikult VAERS-ile esitatud kõrvalnähtude raporteid. VAERS ehk Vaccine Adverse Event Reporting System on USA raporteerimissüsteem kõikide USA-s litsenseeritud vaktsiinide kõrvalnähtude jaoks. Süsteemi administreerivad FDA ja CDC. Raporteid võimalike kõrvaltoimete kohta võivad esitada nii patsiendid, lapsevanemad, vaktsiinitootjad, meditsiinitöötajad kui ka muud osapooled. Ajalisi nõudeid (millal vaktsineeriti ning millal esines arvatav kõrvalnäht) raporteerimisele pole – põhimõtteliselt võib kahe sündmuse vahel olla ka nt 10 aastat.

Lisaks ei tähenda ajaline seos ehk ajaline järgnevus veel põhjus-tagajärg seost, mistõttu tasub VAERS-i raportite tõlgendamisel eriti ettevaatlik olla. Ehk siis kõrvalnäht (adverse event) ei tähenda veel vaktsiinist tulenevat kõrvaltoimet (adverse reaction). Kõrvalnäht tähendab seda, et üks sündmus esines peale teist (ajaline seos). Kõrvaltoime tähendab seda, et üks sündmus esines peale teist ning oli sellest ka otseselt põhjustatud. Ka mina võin ennast täna vaktsineerida gripi vastu ning ülehomme haigestuda kopsupõletikku. See aga ei tähenda, et kopsupõletiku põhjustas gripivaktsiin. Võib-olla võtsin vaktsineerimispäeval ka ibuprofeeni ning sõin apelsini – sama meelevaldselt võiksin oletada, et kopsupõletik on tingitud ibuprofeenist või apelsini söömisest. Ma ei saaks nimetada kopsupõletikku apelsini kõrvaltoimeks, kuid põhimõtteliselt võiksin seda nimetada apelsini kõrvalnähuks. Et tõestada kõrvaltoimet, peaksin läbi viima täiendava teadusuuringu.

VAERS-i raporti blanketil küsitakse infot vaktsineeritud inimese, manustatud vaktsiini ning kogetud kõrvalnähtude kohta. Samas pole võimalik raporteeritud info kvaliteeti tagada – paljud esitatud raportid on poolikud, ei sisalda järelduste tegemiseks piisavalt andmeid või on lausa kuulujuttude tasemel. VAERS loeb kõrvalnähud tõsiseks siis, kui need põhjustavad patsiendi hospitaliseerimise, käimasoleva hospitaliseerimise pikenemise, püsiva invaliidsuse, eluohtliku haiguse, kongenitaalse anomaalia/sünnidefekti või surma. Iga tõsiseks klassifitseeritud kõrvalnähu puhul küsitakse tavaraportile lisaks ka haigusloo dokumente. Surmajuhtumite korral küsitakse alati lahanguaruannet ning surmatõendit.

VAERS-i eesmärk ongi rutiinselt monitoorida vaktsiinide ohutust. Vähimagi ohusignaali korral võimalikku probleemi süvenetakse ning organiseeritakse täiendav uurimine. Selliselt on VAERS-ist varasemalt ka kasu olnud: näiteks aastal 1999 korjati müügilt RotaShieldi vaktsiin ning lõpetati selle tootmine. Just seetõttu, et VAERS korjas üles signaali, mis viitas, et RotaShieldi vaktsiin tõstis imikutel ohtliku soole invaginatsiooni riski. Seega on VAERS kasulik ressurss, kuid vajab oma eesmärgi täitmiseks teaduslikke jätku-uuringuid, mitte meelevaldsete järelduste tegemist üksikute ja ebakvaliteetsete raportite põhjal.

Olles VAERS-i funktsiooni ja tööpõhimõtteid kirjeldanud, tulen tagasi teema alguses mainitud uuringu juurde. Uuringuperiood kestis 3 aastat ning selle aja jooksul esitati 9-valentse HPV vaktsiini manustamise järel VAERS-ile 7244 kõrvalnähtude raportit, neist 186 klassifitseeriti tõsiseks. Samal perioodil jagati laiali ligi 28 miljonit vaktsiinidoosi. Seega oli niivõrd suure dooside arvu kohta tegelikult väga vähe kõrvalnähtude raporteid. Tõsistest kõrvalnähtudest moodustas 33.9% peavalu, 26.9% uimasus ning 25.8% iiveldustunne. Kui aga neid üsna tavalisi ning isemööduvaid sümptomeid kõrvutada mittevaktsineerimise võimaliku ohu ehk emakakaelavähiga, ei saa neid ju tegelikult tõsiseks pidada. Kuna aga vaktsineeritu või tema vanem sümptomi tõttu muretses ning seetõttu EMO-sse pöördus, siis loeti need kõrvalnähud protokolli järgi tõsiseks.

Uuringuperioodi jooksul rapoteeriti ka 7 surmajuhtumit. 5 raportit ei sisaldanud ühtegi meditsiinilist dokumenti ega ka surmatõendit, nende puhul oli tegelikult tegemist kuuldustel põhinevate oletustega. 1 surmajuhtum oli 14-aastane tüdruk, kes suri 7 päeva pärast vaktsineerimist aordi dissektsiooni tõttu (aordi sisekihi rebend). Viimane surmajuhtum oli 16-aastane poiss, kes suri 4 päeva pärast vaktsineerimist väikeaju verejooksu tõttu. Kummagi juhtumi puhul polnud dokumentides infot, mis viitaks sellele, et HPV vaktsiin surma põhjustas või sellele kaasa aitas. Samuti pole sellised stsenaariumid bioloogiliselt ega meditsiiniliselt veenvad (lack of biological plausibility). Kokkuvõttes leidis uuring ainult ühe "ohusignaali" – nimelt leiti, et vaktsiin võib olla seotud sünkoobi ehk minestamisega, mis ei ole aga taaskord üllatus.⁶

2020. aastal avaldati meditsiiniväljaandes Vaccine Austraalia uuring, mis keskendus samuti 4-valentse HPV vaktsiini kõrvalnähtudele. Uuringuperiood hõlmas 11 aastat, mille jooksul manustati 9 miljonit vaktsiinidoosi. Taaskord leiti, et vaktsiin ei ole seotud tõsiste kõrvalnähtudega (sealhulgas autoimmuunsed haigused, posturaalse ortostaatilise tahhükardia sündroom, enneaegne munasarjade puudulikkus, Guillain-Barre sündroom, kompleksne regionaalne valusündroom ja venoosne trombemboolia). Anafülaksiat esines 0.32 juhtumit 100 000 doosi kohta, mis ei erinenud varasemalt raporteeritud esinemissagedustest. Ja jällegi tõdeti, et HPV vastane vaktsineerimine võib olla seotud minestamisega.⁷

2018. aastal ilmus Pediatrics'is uuring, mis näitas, et vaktsiinid ei põhjusta enneaegset munasarjade puudulikkust (primary ovarian insufficiency ehk POI). Uuringukohort koosnes 199 078 naispatsiendist. Teiste hulgas osales uuringus 58 871 patsienti, kes olid saanud HPV vaktsiini. HPV vastu vaktsineeritute hulgas esines 1 POI juhtum, mittevaktsineeritute hulgas 27 POI juhtumit. Tegelikult jäi lausa mulje, et HPV vastu vaktsineeritutel esines POI-d justkui vähem, kuid see erinevus polnud statistiliselt oluline. Küll aga saame öelda, et HPV vaktsiin ei tõstnud POI riski.⁸

Tõin eelnevalt välja vaid mõned suured uuringud, mis HPV vaktsiini ohutust kinnitavad. Selliseid uuringuid on aga tehtud kordades ja kordades rohkem – ning tulemus on alati sama olnud. Tänase seisuga pole meil põhjust HPV vaktsiini ohutuses ja efektiivses kahelda. Ning kindlasti pakub turvatunnet ka see, et HPV vaktsiini ning ka teiste vaktsiinide ohutuse monitoorimine jätkub igapäevaselt üle kogu maailma.

Allikad:

1.Kjaer SK, et al. Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic countries. The Lancet Regional Health. 2020. https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(20)30145-0/fulltext

2.Arbyn M, et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. The Lancet Global Health. 2019. https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(19)30482-6/fulltext

3.Lei J, et al. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med. 2020. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1917338?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

4.Lukács A, et al. The quadrivalent HPV vaccine is protective against genital warts: a meta-analysis. BMC Public Health. 2020. https://bmcpublichealth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12889-020-08753-y

5.Donahue JG, et al. Near Real-Time Surveillance to Assess the Safety of the 9-Valent Human Papillomavirus Vaccine. Pediatrics. 2019. https://pediatrics.aappublications.org/content/144/6/e20191808

6.Shimabukuru TT, et al. Safety of the 9-Valent Human Papillomavirus Vaccine. Pediatrics. 2019. https://pediatrics.aappublications.org/content/144/6/e20191791

7.Phillips A, et al. Adverse events following HPV vaccination: 11 years of surveillance in Australia. Vaccine. 2020. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X20308252

8.Naleway AL, et al. Primary Ovarian Insufficiency and Adolescent Vaccination. Pediatrics. 2018. https://pediatrics.aappublications.org/content/142/3/e20180943.long

Kuula artiklit

HPV vaktsiin: efektiivne ja ohutu